转移性人表皮生长因子受体 2（中枢神经系统 HER2) 阳性乳腺癌）的循证治疗是有限的。来那替尼 () 是一种不可逆的 HER2 和 HER2 抑制剂。对阳性乳腺癌有很好的活性；然而，其在中枢神经系统中的活性尚不清楚。我们在一项针对 HER2 阳性乳腺癌脑转移患者的多中心、II 期开放标签试验中评估了来那替尼的疗效。

患者和方法

符合条件的患者是那些患有 HER2 阳性脑转移（最长尺寸≥1 厘米）的患者。患者每天口服 240 毫克来那替尼，每两个周期评估一次肿瘤。主要终点为复合中枢神经系统客观缓解率（ORR），需满足以下所有条件：中枢神经系统靶病灶总体积减少≥50%，非靶病灶无进展、新病灶、糖皮质激素递增和进行性神经系统体征/症状，或非 CNS 进展-成功的阈值是 40 名响应者中的 5 名。

结果

2012年2月至2013年6月共招募40名患者；78% 的患者以前接受过全脑放疗。三名女性实现了部分缓解（CNS 客观缓解率，8%；95% CI，2% 至 22%）。接受的中位周期数为 2（范围，1 至 7 个周期），中位无进展生存期为 1. 9 个月。五名女性接受了六个或更多周期。最常见的≥3 级事件是腹泻（在接受预先指定的洛哌丁胺预防的患者中发生率为 21%，在未接受预防的患者中发生率为 28%）。研究中患者的生活质量随着时间的推移而下降。

综上所述

尽管来那替尼（）活性低且未达到我们的成功阈值，但 12.5% 的患者接受了六个或更多周期。来那替尼联合化疗治疗中枢神经系统疾病患者的研究正在进行中。

在这项 II 期单臂研究中，我们评估了单药来那替尼 () 对进展性 HER2 阳性脑转移患者的疗效和毒性。来那替尼单药治疗的 CNS ORR 较低，在高度难治性人群中未达到其预先指定的成功阈值，尽管观察到临床活动并且 5 名患者 (12.5%) 继续接受至少 6 次治疗循环。虽然起初腹泻很常见，但在预防性给予洛哌丁胺后，腹泻率显着降低。为了进一步降低腹泻的发生率，所有来那替尼方案都已开始以比我们研究中使用的剂量（总计 16 mg/d）更高的剂量来预防洛哌丁胺。

在过去的试验中，来那替尼（来那替尼）单一疗法在 HER2 阳性颅外疾病中显示出有希望的临床活性，但在我们的研究中，它仅导致低 CNS ORR，与拉帕替尼相当。 是相似的。虽然拉帕替尼和来那替尼作为单药治疗时观察到的 CNS 反应数量很少，但拉帕替尼在多形性胶质母细胞瘤和乳腺癌 CNS 转移患者中的 CNS 组织渗透研究表明，拉帕替尼在 CNS 手术标本中的浓度非常高，这可能是由于血脑屏障的破坏或外排转运蛋白的抑制。我们协议的队列 2 仍在招募中，将提供关于来那替尼在 CNS 肿瘤和 CSF 中渗透的重要数据；

即使拉帕替尼（可能还有来那替尼）穿过血肿瘤屏障，当与其他药物联合使用时，其活性可能会得到优化。这至少可以部分解释拉帕替尼与卡培他滨联合使用时观察到的更高的 CNS 反应率。来那替尼-卡培他滨治疗转移性 HER2 阳性乳腺癌的 I 期和 II 期方案已显示出强大的全身活性，并为一项 NALA 研究（来那替尼/来那替尼加卡培他滨研究 v 拉帕替尼加卡培他滨）提供了依据。在先前在转移环境中接受过两次或多次 HER2 靶向治疗的 HER2+ 转移性乳腺癌患者中，他们被随机分配到接受卡培他滨-来那替尼和卡培他滨-拉帕替尼治疗的转移性 HER2 阳性患者。尽管患有活动性脑转移的女性不符合 NALA 的条件，但我们目前正在研究的第三个队列中招募患者，该队列正在评估卡培他滨-来那替尼治疗晚期 CNS 疾病患者的效果。我们假设这种组合可能比单一药物来那替尼 () 更有效，尽管这还有待观察。