庞琳

摘要：吉非替尼主要用于治疗非小细胞癌。本文主要探讨吉非替尼的合成工艺。起始材料是最便宜和最容易获得的 4,5-二甲氧基-2-硝基苯甲酸。经过去甲基化、酯化、侧链烷基化、还原、环化、氯化、氨反应等，最终合成吉非替尼。该合成过程分为7步，具有收率高、环境污染小、操作简单等优点。纯度可达99.8%，产业化前景较为理想。

关键词：抗肿瘤药物；吉非替尼；合成过程

吉非替尼（），商品名（易瑞沙），是一种新型抗肿瘤药物（由英国阿斯利康制药公司研制），化学名称为4-（3-氯-4-氟苯）氨基）- 7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)-丙氧基]喹唑啉。吉非替尼可有效阻断肿瘤生长的信号通路，是一种选择性表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂[1]。临床上主要用于既往接受过化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（non-cell lung）。由于吉非替尼是目前唯一有足够证据抑制亚洲的EGFR酪氨酸激酶抑制剂，并且在中国抗癌药物市场占有较大份额，其合成研究过程受到各界人士的广泛关注。

1、吉非替尼的合成研究

通过查阅相关文献，我们可以根据起始原料的不同，将吉非替尼的合成方法分为以下三种。

原料为6,7-二甲氧基喹唑啉-4-酮。这种合成方法必须使用甲磺酸与L-蛋氨酸进行选择性去甲基化。氯化过程中，6-羟基需先乙酰化保护，氯化后脱保护。长期实践发现，这种合成方法收率不高，而且会发生很多副反应，而且反应过程中需要用到的甲磺酸和L-蛋氨酸在6 -位置。温度反射。但上述两种物质的回收一直是个难题，会对环境造成很大的污染。

原料为3-羟基-4-甲氧基苯甲醛。在3位引入3-吗啉丙氧基后，经过硝化、氰化、酰胺化、还原、环化、氯化，与3-氯-4-氟苯胺发生氨化反应，最终合成吉非替尼。该合成方法所用原料较为昂贵，整体工艺步骤复杂，收率不理想，不推荐使用。

原料为3,4-二甲氧基苯甲酸。选择该材料后，经硝化、选择性去甲基化、还原、环化、氯化、胺化、烷基化，得到吉非替尼。这种合成方法过程漫长。反应过程中，副产物2-氨基-4-羟基-5-甲氧基苯甲酸中5-羟基苯甲酸难以选择性脱除，活性不足，直接导致2-氨基收率-4-羟基-5-甲氧基苯甲酸。速率低，合成情况不理想，不适合工业化生产。

基于上述合成方法的优缺点，相关专家学者提出以4,5-二甲氧基-2-硝基苯甲酸为起始原料的设想。该材料具有易得、价格低廉的特点，整个合成过程操作相对简单，对环境不会造成太大影响，收率和纯度都比较理想。

2、实验部分

2.1 仪器和试剂

本研究使用的仪器和试剂的主要细节见表1：

2.2合成路线

本合成工艺，原料为2-硝基-4,​​5-二甲氧基苯甲酸，共7步，详见图1。

3、讨论

在化合物2的合成过程中，甲磺酸和L-蛋氨酸被氢氧化钾水溶液取代，形成选择性去甲基化反应体系，不仅改善了环境污染，而且大大提高了收率。在化合物3的合成过程中，亚硫酰氯在反应中被浓硫酸代替为催化剂，大大降低了前期合成过程中亚硫酰氯对人体的毒性损害。而且反应后蒸馏甲醇得到的浓硫酸母液可以直接使用，既减少了环境污染，又有效节约了成本。在化合物4的还原反应过程中，筛选了常见的还原体系。其中，收率最高的反应是钯碳/氢和Ni/氢还原体系。但该工艺需要进行高压加氢反应，钯炭价格高，Ni在使用过程中存在安全隐患，相对易燃。基于此，它在化工生产中不太适用。相比之下，连二亚硫酸钠（亚硫酸盐）/水还原体系虽然反应收率较高，但连二亚硫酸盐在酸存在下易分解，使用过程中更危险易燃。硫磺粉也有一定的困难，其工业化生产并不理想。因此最终选择使用铁粉/氯化铵作为还原体系，不仅收率理想，而且操作简单，安全系数高。环化反应选用甲酰胺作为环化试剂代替醋酸甲脒/乙醇，在保证减少环境污染的同时，合理节约了成本。氯化反应时，选用三氯氧磷作为氯化试剂，代替亚硫酰氯，以提高收率。

可见，化合物3的取代反应存在诸多变数。基于此，首先需要酸结合剂提供碱性条件，以促进酚羟基H+离子的解离。然后用诱导剂诱导氯离子离开，以保证吗啉代基团的取代反应顺利进行。在实验中，可以使用碳酸钠和碳酸钾试剂来提供碱性条件[2]。经过对比，发现碳酸钾的效果更理想。在诱导剂方面，可选择碘化钾或碘化钠。可见，碘化钾的效果优于碘化钠。因此，实验优化后选择碳酸钾和碘化钾作为碱和诱导剂，副反应较少。同时在实验中发现丙酮、乙腈和N,N-二甲基甲酰胺都作为溶剂发生反应。但通过比较，以丙酮为溶剂的收率最低，仅为76%左右； N,N-二甲基甲酰胺作为溶剂虽然收率高达93%，但由于沸点高，需要较高的反应温度，能耗高。因此，乙腈作为溶剂是一种理想的情况，而且回收利用方便，在一定程度上节约了合成成本，减少了对环境的污染。良率可达94%，整体情况最佳。

在吉非替尼的合成过程中，我们还考察了3-氯-4-氟苯胺的用量、溶剂、反应温度和时间的确定等指标。通过多次观察和比较可以看出，最佳收率是在3-氯-4-氟苯胺用量为1.1倍当量的条件下。当这种材料的用量逐渐增加时，收率并没有增加。因此，在保证反应正常的情况下，要尽量少用原料，以保证收率。这不仅可以节省成本，减少环境污染，而且可以大大降低后续垃圾处理的难度和成本。从反应溶剂来看，甲醇和乙醇本身活性较高，与底物直接反应容易降低收率，产品质量达不到标准要求。因此，为保证产品质量和收率，本实验选用异丙醇作为反应溶剂。

近年来，随着人们生活方式和饮食习惯的改变，恶性肿瘤对人类健康的威胁越来越严重。经过科学家们的不断研究，他们对肿瘤细胞增殖、分化、迁移、凋亡等过程有了更清晰的认识，发现了许多抗肿瘤药物的新靶点。其中，蛋白酪氨酸激酶（PTK）是A类非常成功的药物靶点。研究表明，酪氨酸激酶与非小细胞肺癌、肾细胞癌、慢性粒细胞白血病等多种癌症的发生发展密切相关[3]。通过对PTK的抑制，可以有效阻断肿瘤细胞的信号传递，抑制肿瘤细胞的增殖，达到抗肿瘤的目的。第一代EGFR氨基激酶抑制剂为可逆抑制剂，其中吉非替尼是典型的代表药物。吉非替尼的使用保证了非小细胞肺癌（）的治疗效果。长期临床实践表明，吉非替尼的长期耐受性较为理想，患者最常见的不良反应为痤疮样皮疹和腹泻，但这些反应在患者停药后会消失，且不会过量。需要干预。

综上所述，在临床研究过程中，酪氨酸激酶抑制剂的研发取得了巨大的成功，为肿瘤患者的治疗提供了新的方法和更多的可能。但在临床上，也面临着最终细胞基因突变引起的耐药性等各种考验，需要相关学者在基因组学、蛋白质晶体学、分子生物学等领域不断探索和深入。 , 使吉非替尼酪氨酸激酶抑制剂的研究进入新的篇章。

参考资料：

[1] 马荣辉，董春兰，韩有熙，曹国磊，罗勤。不同浓度华蟾素和吉非替尼对人非小细胞肺腺癌细胞A549增殖和凋亡的影响及其机制[1]J].山东医药, 2019, 59 (36）: 27-31.

[2] 刘晓芹，曾湘艳，刘碧麟，杨培，薛立军。吉非替尼合成工艺研究进展[J].化学品管理，2018 (24）: 194-195.@ >

[3] 刘晓芹、周琳、高晓丽、闫薇薇。抗肿瘤药物吉非替尼的合成工艺研究[J].化学研究与应用, 2017, 29 (09）: 1398-1401.

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