多项研究证实，第一代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）联合抗血管生成药物可显着延缓EGFR敏感突变晚期非小细胞肺癌（）患者的疾病进展。第三代EGFR TKI奥希替尼已成为EGFR突变患者的一线标准治疗，那么奥希替尼联合抗血管生成治疗能否进一步提高疗效？最近，两项奥希替尼联合贝伐单抗的研究给出了初步答案。

EGFR TKI+ 在脑转移患者中抗血管生成，ORR 高达 100%

奥希替尼联合贝伐单抗一线治疗晚期EGFR突变患者的I/II期研究[1]发表在《》杂志上。共有 49 名患者被纳入研究。I期研究采用“3+3”剂量递增法确认该方案的安全性和耐受性，II期研究探讨该方案的12个月无进展生存期（PFS）率。

在 49 名患者中，15 名（31%）在基线时有脑转移。I期部分未发生剂量限制性毒性（DLT），证实了奥希替尼+贝伐单抗方案的可行性。部分II期研究发现，奥希替尼+贝伐单抗的12个月PFS率达到76%，中位PFS为19个月（图1），客观缓解率（ORR）为80%（图2A） .

图1 PFS分析结果

6 名可评估脑转移的患者的 ORR 为 100%（图 2B）。共有 10%（5/49） 患者）出现 CNS 进展，其中 3 人在基线时有脑转移。尚未实现颅内 PFS。

图 2 (A) 患者的最佳反应；(B) 最佳颅内反应

功效分析发现，在 6 周时持续检测到 EGFR 突变与更短的 PFS 相关（16.2 个月 vs 9.8 个月，P=0.04） 和 OS（未达到vs 10.1个月，P=0.002）相关（图3）。耐药机制包括鳞状细胞转化（n=2）@）>，多态性转化 (n=1） 和获得性 EGFR 突变 (n=1） 和突变 (n=1）.

(A) PFS 和 (B) 6 周时有和没有突变清除的患者的 OS

唯一与治疗相关的 4 级不良事件 (AE) 是蛋白尿（n=1），未发生 5 级 AE。1 名患有潜在心脏病的患者经历 2 级射血分数下降导致停药。13 名患者服用奥希替尼减少到 40 mg Qd。

该研究证实了奥希替尼联合贝伐单抗的安全性。然而，研究中单独使用奥希替尼的中位 PFS 为 18.9 个月，ORR 为 80%，联合方案的疗效似乎并未增加疗效。联合方案具有良好的中枢保护作用，本研究和本研究的颅内ORR分别为100%和66%[1,2]。然而，由于本研究只能评估 6 名脑转移患者，因此联合治疗对脑转移无效。在患者中的作用需要在更大的研究中进一步验证。

奥希替尼+贝伐单抗后线治疗可提高ORR！

JAMA 杂志最近发表了 II 期 WJOG 研究的结果 [3]，该研究评估了奥希替尼 + 贝伐单抗在接受过治疗的 EGFR 突变阳性患者中的疗效。该研究包括 87 名未接受过第三代 EGFR TKI 治疗的突变患者，随后 II 期部分的 81 名患者被随机分配接受奥希替尼 + 贝伐单抗（n=40） 或单用奥希替尼）。医学（n=41）治疗。

26% 的入组患者有脑转移，21% 接受过细胞毒性化疗，15% 接受过抗 VEGF 治疗。与奥希替尼相比，奥希替尼联合贝伐单抗改善了 ORR，ORR 分别为 68% 和 54%，但 PFS 相似，中位 PFS 为 9.4 个月 vs 13.5 个月（HR=1.44，P=0.20，图4）.中位OS也无显着差异），两组的中位OS未达到vs 22.1月，分别为（P=0.96，图 5）.

图4 PFS结果分析

图5 OS结果分析

亚组分析发现，在联合组中，接受抗 VEGF 单抗治疗的患者与未接受抗 VEGF 单抗治疗的患者相比，有无抗 VEGF 单抗治疗的患者 PFS 明显更差。患者的中位 PFS 为 4.6 个月 vs 11.1 个月（HR=0.41, P=0.03）。 VEGF单抗治疗对奥希替尼单药治疗组结局无影响，接受和未接受抗VEGF单抗治疗的患者中位PFS分别为15.1个月vs 13. 7 个月 (HR=1.19, P=0.85） (图片 6）.

图6 既往抗VEGF治疗对PFS的影响

联合组中最常见的 3+ 级 AE 是蛋白尿 (23%) 和高血压 (20%)。11% 的患者发生间质性肺病，均为 1/2 级。

可以看出，在先前治疗过的突变患者中使用奥希替尼+贝伐单抗可以提高ORR，但缓解率并不能转化为长期获益。联合方案的结果更差，尤其是在以前接受过抗血管生成药物的患者中。因此，现有证据不能支持奥希替尼+贝伐单抗的广泛使用，我们期待WJOG等大型研究结果的公布能给我们带来明确的答案。

参考

[1] 于哈，AJ，A，等。of 和 on -Free for With EGFR- Lung : A 1/2 – Open- 。贾马。2020 年 7 月 1 日；6(7):1048-1054. doi: 10.1001/.2020.1260[2] JC, Ohe Y, J 等. in EGFR-Non–Cell Lung . N Engl J Med. 2018 年 1 月 11 日；378(2):113-125. doi: 10.1056/.[3] H , Toi Y, H, et al. of Plus vs in With EGFR – Non– Cell Lung With – West 2 . JAMA . 2021 年 1 月 7 日；. doi: 10.1001/.2020.675 8.